NGRA,化妆品原料安全性评价新方法
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随着科学技术的不断进步、替代毒理学研究的快速发展,以及化妆品动物试验禁令在部分国家和地区的推广,化妆品安全性评价发生重大变革。“下一代风险评估(Next Generation Risk Assessment,NGRA)”将风险评估从关注毒性终点评价、依赖传统动物试验数据,转变为通过描述关键毒性通路扰动特征,利用高通量筛选和预测工具,结合体外检测方法来评估暴露的过程。NGRA应用于化妆品原料安全性评价,可增强对于毒性产生机制和过程的理解,便于作出更加合理的风险管理决策和早期干预方案。

注重暴露量和体内代谢过程

为寻求一种更加高效、经济且更科学的化学品风险评估框架,20世纪80年代,美国环境保护署(EPA)提出了NexGen项目。随后,国际化妆品监管合作组织(ICCR)开始积极探索并推动将NGRA技术用于评估化妆品原料的安全性。2017年至2018年,ICCR陆续发布《化妆品原料安全性评价综合策略》,系统介绍了NGRA的原则、框架及可使用的评价工具等。

NGRA是一套以暴露量为导向、以假设为驱动的风险评估体系,包含一个或多个新方法,通过分级评估的决策树,结合被评估物质及其相似化合物的相关数据开展安全风险的综合评判。与传统的基于“危害识别”的风险评估体系不同,NGRA更加关注暴露量以及人体内的代谢过程;在分级评估时,更加重视与人体反应相关性更高的生物学机制研究和体外检测数据。由于体外检测数据和生物机制研究往往缺乏人体系统性代谢信息,体外检测结果判定阳性的物质,在人体内可能快速代谢为其他物质或迅速排出体外,不会引起人体健康危害;反之,体外检测结果为阴性的物质,可能在人体内代谢为产生健康危害的产物。

因此,仅靠体外检测的数据,虽然能帮助识别危害的潜在可能性,但由于不能提供系统代谢及生物学效应信息,不足以对安全风险给出结论。NGRA通过结合更多相关的生物学机制和效应研究的新技术方法(NAMs),在传统的危害识别基础上,进一步准确预测“危害”的产生过程、暴露途径及暴露量,帮助提高安全性评价结论的准确性和可靠性。

NGRA原则及常用评估工具

ICCR发布的《化妆品原料安全性评价综合策略》提出了化妆品风险评估的9大原则,分为4个主要原则、3个实施原则和2个文件编制原则。4个主要原则分别为总体目标是人体安全风险评估、评估应以暴露为导向、评估以假设为驱动、评估旨在防止危害;3个实施原则分别为使用分层迭代的方法、对现有信息进行适当评估、使用可靠且相关的方法和策略。

NGRA强调,评估应侧重暴露和假设。传统的风险评估是通过危害识别及对外部暴露量(应用剂量)的估计,对风险进行预测,NGRA则注重外部和内部(系统性)暴露量的精细评估。传统的风险评估采用经典的毒理学测试方法,获得“未观察到有害作用的剂量”(NOAEL值),以此外推到人并达到危害识别的目的;NGRA评估更加注重化学暴露引起的生物学效应,在选择毒理学测试方法时,需要以“防止危害”为前提。NGRA评估时,要合理利用现有信息,以确定评估的范围和方向。同时,NGRA评估要求具有“独立透明”的评估逻辑,理想情况下,评估逻辑应当不依赖于评估员的经验,还应描述不确定性的来源并尽量量化不确定性。

NGRA主要采用NAMs开展评估。NAMs通常为生物学效应关联性较强的高通量体外方法。ICCR介绍了在化妆品原料风险评估中可能涉及的14类新技术方法,涵盖系统生物学、生物信息学、结构化学、计算毒理学等多个研究领域,并逐一介绍了这些方法的原理、优势和局限性。

NAMs涵盖的范围非常广泛,包括体外检测、生物学机制研究、基于化学结构的量效分析等,检测对象可以选择人源性细胞、基因以及体外培养组织等生物相关性更高的对象。由于部分生物学机制研究或分子水平的检测方法存在难以区分“生物学效应”和“毒性危害”的局限性,所以在NGRA评估的早期阶段,应引入更多基于化学结构开展的交叉参照、计算机预测代谢产物、计算机模拟/定量结构活性关系等计算毒理学工具,以实现高通量筛选,同时为风险评估决策提供更多、更丰富的生物学毒理学相关信息。

对植物特色原料适用性仍待研究

2021年以来,为贯彻落实《化妆品监督管理条例》,《化妆品新原料注册备案资料管理规定》《化妆品安全评估技术导则(2021年版)》《已使用化妆品原料目录(2021年版)》等化妆品原料相关法规文件陆续发布,对我国化妆品及原料安全评价提出了新要求。虽然我国化妆品安全评价体系正在逐步完善,但对于新方法、新工具及新理念在我国化妆品原料安全性评价中的实际应用及与监管需求的适配性仍需加强。

NGRA为提高我国化妆品技术支撑能力提供了研究思路,但任何一种毒理学检测方法都存在适用性和局限性,NGRA也不例外。目前,从国际研究进展看,计算毒理学和替代毒理学方法更多应用于化学结构明确的单一原料,而对于混合物、新兴生物技术来源原料以及我国化妆品原料中的传统植物特色原料是否适用,需要进行更多研究和探讨。第一,计算机拟构和预测工具需要明确的化学结构,而植物原料、部分混合原料等组成复杂,很难检测各组分的含量。第二,虽然很多原料在化妆品中的使用量较低,但可能具有一定生物学效应。这些生物学效应有些可用NAMs进行检测,但可能因无法界定“生物学效应”与“毒性效应”之间的区别,不能通过暴露豁免的方式排除安全,如具有一定功效宣称的植物原料、生物技术来源的原料等。第三,NGRA中可选择的NAMs范围非常广泛,可能包含尚处于科学研究阶段的新方法,方法关联性和适用性可能因原料不同而有很大不同,对评估人员和审评人员均提出了挑战。

建议我国持续关注NGRA的研究进展,加强相关领域的国际合作和技术交流,鼓励行业开展NGRA评估的探索性研究,促进我国化妆品安全评价体系水平的逐步提升,更好地服务于化妆品安全监管。