您是否曾以为，皮肤衰老仅仅是岁月流逝与阳光暴晒的结果？由Jean Krutmann等欧洲科学家合作编撰的综述^[1]，基于现有科学研究，总结了暴露组因素在皮肤衰老中的作用，并提出了皮肤衰老暴露组的定义，为我们揭开了衰老背后更为复杂的原因。

“皮肤衰老暴露组”概念的提出让我们意识到，对抗衰老绝非单一的防晒或护肤就能解决。它是一次根本性的观念升级——从被动地修复痕迹，转向主动地、系统地管理我们每一天所接触的环境与个人生活方式。认清这些无形的“敌人”及其相互作用，是我们制定科学、高效抗老策略，真正实现肌肤健康、年轻的基石。

一、引言

尽管暴露组概念提出已久，但人类皮肤的暴露组至今仍未受到足够重视，且缺乏相关的定义。在本文中，我们希望基于现有皮肤与环境关系的相关研究，提出皮肤暴露组的定义。我们聚焦于一个特定的皮肤特征——即皮肤衰老，全面概述目前已被证明与皮肤衰老相关的环境因素。

二、皮肤衰老暴露组的定义

在此将皮肤衰老暴露组定义如下：

皮肤衰老暴露组由外部与内部因素构成，这些因素作用于个体从孕育至死亡的全过程，同时包括人体对这些因素所产生的应答反应，这些因素和反应共同导致了皮肤衰老的生物学与临床特征。

具体而言，我们提出构成皮肤衰老暴露组的环境因素主要涵盖以下几大类：(i) 太阳辐射：紫外线辐射、可见光与红外线辐射；(ii) 空气污染；(iii) 吸烟；(iv) 营养；(v) 一些研究较少的混杂因素；以及(vi) 化妆品。

图1 目前已知暴露于日光、污染和吸烟会损害皮肤，导致皮肤衰老。其他研究尚不充分的因素也被认为是皮肤衰老的促进因素。这些因素已被证明既可以单独作用，也可以通过相互交互作用来共同促进皮肤衰老进程。

2.1 太阳辐射

除了内在衰老因素外，日晒也会导致皮肤损伤和衰老。近期欧洲与中国的两项研究为不同人群皮肤衰老与日晒的关系提供了重要佐证。在白种人中，无论任何年龄，色素沉着的患病率与日晒密切相关，而面部皮肤松弛下垂则与日晒无关。在中国人群中，日晒对色素沉着同样产生影响，并对多种面部衰老指标有显著作用。

日光由不同波长的电磁波组成，范围从短波长、高能量的紫外线辐射，到可见光，再到长波长、低能量的红外线辐射。UVB辐射能量最高，但仅能穿透皮肤表层，至表皮基底层。UVA辐射可进一步分为UVA₂（315-340 nm）和UVA₁（340-400 nm），其能量较低，但辐射量更大。特别是UVA1能更深地穿透皮肤，直达真皮层。可见光可深入穿透皮肤，约20%能到达皮下组织。最后，65%的IRA能到达真皮层，10%能到达皮下组织。

2.1.1 紫外线辐射

紫外线辐射在皮肤衰老中的作用已得到充分证实，“光老化”这一术语的提出正是为了强调这种因果关系，紫外线辐射可被视为在皮肤衰老暴露组研究中得到最充分探究的环境因素之一。以下是对理解皮肤衰老暴露组具有重要意义的若干关键发现：

i) 光老化影响皮肤的表皮、真皮和皮下组织；

ii) 真皮层的变化本质上是原发性的，而表皮的变化常是继发性的，即衰老的成纤维细胞通过旁分泌机制导致表皮衰老；

iii) 所有紫外线波段，即UVB、UVA₂和UVA₁辐射，都会导致人类皮肤的光老化；

iv) 对光老化的易感性受皮肤内源性保护系统的影响，如皮肤色素沉着、DNA修复、抗氧化防御等，这些系统可能因不同种族群体、年龄群体以及群体内的遗传差异而有所不同；

v) 急性应激反应（如细胞外基质降解酶、促炎细胞因子等的上调）和由非增殖皮肤细胞中大分子损伤积累（如线粒体DNA损伤、氧化蛋白质等）引起的慢性损伤反应，共同驱动皮肤衰老进程；

vi) 人类皮肤的光老化主要源于日常暴露于非极端、低剂量的日晒，这种暴露在发生时不会引起任何可见变化，但会导致生物学改变，UVA尤其是长波UVA₁是主要原因；

vii) 规律使用防晒霜可以延缓人类皮肤的光老化。

2.1.2 可见光与红外线

长期以来，可见光和红外线辐射被认为对皮肤影响甚微。近期一些研究表明，红外线能诱导暴露皮肤中的MMP-1表达。也有报道称暴露于可见光后会诱导ROS、MMP-1和IL1的产生，而使用抗氧化剂可以防止这种情况。

不同波长可见光对皮肤具有特异性影响。在细胞水平上，红光（632和648 nm）和IRA（850和940 nm）没有影响，而蓝光（412, 419, 426 nm）则会促进角质形成细胞分化。体内数据证明，蓝光可诱导皮肤中自由基的产生。

可见光也能调节皮肤色素沉着。一项比较健康志愿者背部皮肤接受递增剂量的可见光与UVA₁照射的结果显示，可见光能够诱导明显的色素沉着，且持续时间比UVA₁更长，这种程度的色素沉着仅在肤色较深的志愿者中观察到。此外，在III型和IV型肤色志愿者的背部皮肤上比较了蓝紫光（415 nm）与红光（630 nm）的促色素沉着作用。该研究清楚地证明，蓝紫光能诱导产生明显且持久的色素沉着，而红光则不诱导任何色素沉着。值得注意的是，这种短波长可见光诱导的色素沉着似乎与UVB诱导的色素沉着涉及不同的生物学途径，并且与自由基的产生无关。

这些研究证明，可见光和IRA可以诱导真皮基质降解、改变角质层脂质组成并造成皮肤色素沉着，以及不同波长对皮肤的影响具有特异性。

2.2 空气污染

污染是指任何化学、物理或生物因子对室内或室外环境造成的污染。美国环境保护署将污染物分为六类：铅（金属及工业加工厂）、颗粒物（烟尘、废气、工业排放）、氮氧化物（汽车尾气）、硫氧化物（工厂排放）、臭氧（地面臭氧）。空气污染主要由两种类型的初级污染物构成：颗粒物（通常称为细颗粒物，如PM_2.5、PM₁₀，或粗颗粒物）以及气体（O₃、CO₂、CO、SO₂、NO₂）或挥发性有机化合物。在特定大气条件下，初级污染物、热量和紫外线辐射之间发生光化学反应，会形成臭氧和过氧乙酰硝酸酯等次级污染物。这些污染物停留在大气低层（对流层），形成通常所说的烟雾。

空气污染与皮肤衰老之间的关联首次在一项针对高加索老年女性的流行病学研究得到证实，该研究表明接触交通相关的颗粒物会加速皮肤衰老。随后在中国开展的横断面研究进一步证实了这一关联，为化石燃料接触与皮肤衰老之间的关联提供了更多流行病学证据。

研究还发现NO₂与色素斑形成之间存在相关性，NO₂浓度每增加10 μg/m³，德国女性面颊部色素斑数量增加25%，中国女性增加24%。此外暴露于臭氧中可能与面部皱纹形成有关，长期接触臭氧会消耗皮肤角质层中的抗氧化剂。此外，臭氧还会加剧小鼠皮肤中的脂质过氧化和蛋白质氧化。

体外研究表明，臭氧可在角质形成细胞中激活芳香烃受体（AhR）。AhR激活很可能也参与了颗粒物诱导的皮肤衰老过程。相应地，烟尘作为碳颗粒与多环芳烃等有机化合物的混合物，能轻易穿透人体皮肤并激活AhR。此外，遗传学研究表明AhR通路的基因变异存在显著的基因-环境交互作用，当PM_2.5浓度增加4.45倍时，遗传风险评分较高的女性面颊雀斑数量增加52%。

现有充分的流行病学证据表明，暴露于交通相关的空气污染物（包括PM、NO₂和地面臭氧）与高加索人和东亚人的色素斑及皱纹形成相关，并且初步证据提示，这些效应中至少有一部分可能是通过人体皮肤中的AhR信号通路介导的。

2.3 吸烟

吸烟与皮肤衰老之间的关系已得到研究支持。吸烟者的皮肤典型特征是面部皱纹显著，尤其是口周、上唇和眼周区域。面部色素沉着也可能发生变化。有流行病学研究表明，日本女性吸烟者与非吸烟者相比肤色更深。吸烟会改变皮肤的色调和光泽度，戒烟后这些指标会得到改善。双胞胎研究已将吸烟与人体皱纹增加、组织松弛和色素变化联系起来，吸烟10年外表看起来年长约2.5岁。

吸烟会摄入超过3800种不同的有害化学物质，香烟烟雾提取物会损害成纤维细胞的生长和增殖，并导致其出现与衰老成纤维细胞相似的特征。氧化应激损伤和抗氧化防御活性的抑制可能参与了香烟烟雾诱导的这一衰老过程。

与非吸烟者相比，吸烟者皮肤中的MMP1 mRNA水平升高。分子和细胞研究表明，这一加速的衰老过程是由AhR通路激活诱导MMP1表达，继而导致细胞外基质降解所引起的。此外，香烟烟雾会改变黑素细胞活性。烟雾提取物以剂量依赖的方式显著增加MITF（黑素生成相关转录因子）的表达，通过AhR介导的机制导致黑素细胞产生更多的黑色素。研究显示，香烟烟雾和UVA暴露在体内能导致皱纹形成，在体外能独立诱导成纤维细胞MMP1表达。

香烟烟雾会改变皮肤的生物学过程，加速皮肤衰老。然而，我们仍不清楚究竟需要累积多少剂量才会诱发这些临床症状，以及其中有多少是直接皮肤接触所致，又有多少是吸入后全身暴露所致。

2.4 营养

在某些营养缺乏症中观察到的皮肤状态，如皮炎、唇炎、口角炎、脱发和色素减退，凸显了营养与皮肤之间的关联。此外，膳食因素和营养补充剂也可能影响皮肤衰老。富含抗氧化剂的饮食可能延缓衰老，而避免过量饮酒看起来更年轻。一项流行病学研究表明，较高维生素C摄入量与较低皱纹出现概率相关，而高脂肪和高碳水化合物摄入则与较高皱纹出现概率相关。另一项研究表明高摄入量的蔬菜、橄榄油和豆类似乎对皮肤光损伤具有保护作用；而高摄入量的肉类、乳制品和黄油则具有不利影响。

在一项调查中发现，咖啡摄入量与色素沉着评分降低存在显著相关性，但与皱纹评分无关。在另外两项针对地中海人群的研究中，未发现咖啡摄入与皱纹或日光性弹性组织变性之间存在相关性。

摄入过多糖分被认为是导致皱纹的原因之一。血液中的糖与蛋白质结合，形成晚期糖基化终末产物（AGEs）。糖分摄入越多，产生的AGEs越多，糖基化反应就越剧烈。在皮肤组织中，已观察到纤维连接蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白和胶原蛋白中存在AGEs沉积。35岁后真皮层开始发生糖基化反应，紫外线照射会加剧皮肤交联。内源性糖基化源于摄入的糖类产品与蛋白质、脂质结合；外源性糖基化则源于摄入经高温烘烤、烧烤或油炸形成的含AGEs食物。由烧烤、烘烤和油炸产生的食物来源AGEs可诱发炎症和氧化反应。

这些研究提供了令人信服的证据，表明营养是影响皮肤衰老的一个重要的暴露组因素。目前尚不清楚营养对皮肤衰老的确切影响程度。

2.5 其他因素

2.5.1 压力

临床证据表明压力会影响皮肤完整性，但尚无直接证据证明压力会加速皮肤衰老。慢性心理压力会刺激自主神经系统、肾素-血管紧张素系统及下丘脑-垂体-肾上腺轴。这种持续激活可能导致慢性免疫功能障碍、活性氧（ROS）生成增加及DNA损伤——这些均是已知的皮肤衰老诱因，但具体机制尚未明确。研究还发现大脑与皮肤存在反馈机制及交叉调控，促炎细胞因子和神经源性炎症通路参与介导这些反应。这些系统的代谢产物（如皮质醇、儿茶酚胺和神经肽）可影响免疫系统。

最后，部分数据表明压力会导致表皮通透性下降，并加剧屏障功能破坏与修复能力减弱。

2.5.2 睡眠不足

在皮肤层面，睡眠不足已被证实会影响面部外观。一项实验研究发现，睡眠紊乱的受试者面部多项皮肤色泽参数发生变化。另一项实验研究指出睡眠不足会影响眼部、口部及皮肤特征，观察者报告出现眼睑下垂、眼部红肿充血、黑眼圈、肤色苍白、皱纹/细纹增多及嘴角下垂等现象。在皮肤衰老方面，一项针对60名女性的横断面研究发现，夜间睡眠少于5小时者表现出更明显的内在衰老迹象。

研究还发现，因睡眠不足导致的心理压力期会引发表皮屏障功能减弱。

2.5.3 温度的影响

正常皮肤温度大约为33°C，并随环境温度变化而改变。热是可能促进皮肤衰老的一个环境因素，在阳光照射下，红外线辐射会产生热效应，导致皮肤温度升高。由于红外线转化为热量，人体皮肤在直接暴露于红外辐射下温度可升至40°C以上。人体皮肤的急性热休克会刺激新血管形成、募集炎症细胞并引起氧化性DNA损伤。

热暴露会导致皮肤中弹性物质积聚。一项对臀部皮肤的体内研究显示，暴露于43°C加热垫90分钟后，表皮和真皮中的原弹性蛋白表达增加，真皮中MMP-12表达增加，同时原纤维蛋白-1的表达发生改变，在表皮中增加而在真皮中减少。

在面包师的手臂和玻璃吹制工的面部皮肤上观察到了严重的皮肤衰老现象。目前文献中尚无关于低温对皮肤衰老影响的证据。

2.5.4 化妆品

近年来，化妆品的使用量持续增长。化妆品旨在修饰、美化和改善皮肤外观。它们属于暴露组的组成部分，但不同于前述环境因素，因为它们是人们主动使用以减轻或预防皮肤衰老的。事实上，随机对照试验已证明多种成分具有预防或改善衰老的能力。

三、理解暴露组因素的整体性

暴露组概念的一个核心组成部分在于所有构成暴露组的因素所产生的整体生物学效应。然而，从研究历史来看，影响因素至今多是分开研究的，因此对于不同因素之间的相互作用及其对人体造成的最终生物学后果，目前知之甚少。在这方面，皮肤衰老是一个典型的例子。现已明确，长期暴露于日光会造成皮肤衰老，其背后的分子和细胞机制方面研究已取得重大进展。然而，这些研究几乎都是单独分析每个波长范围（即UVB、UVA、可见光或IRA辐射）对人类皮肤的影响。鉴于人类皮肤在自然状态下是同时暴露于所有这些波长的，我们可以合理地假设，由不同波长范围引发的生物学反应之间可能存在相互作用。

我们需要更详细地分析日光对人皮肤细胞衰老的相对贡献。同理，我们有理由假设，这种交叉反应不仅限于日光中存在的不同波长范围，还会包括其他促进皮肤衰老的环境因素。例如，空气中的颗粒物和太阳辐射不仅可能在皮肤细胞水平上相互作用，甚至可能在更上游的阶段就已发生相互作用——因为PM暴露于紫外线辐射被认为会通过光化学过程导致“颗粒物老化”。

因此，未来的研究应致力于更好地理解不同暴露组因素之间的相互作用及其对皮肤衰老所产生的最终净效应。这些信息对于优化现有抗皮肤衰老策略和开发新型策略至关重要。

此外，尽管暴露组的定义排除了遗传因素，但基因/环境效应仍然是皮肤衰老暴露组的一个内在组成部分。最近一项关于空气污染诱导高加索老年女性面颊部色素斑形成的研究强调了这一点，该研究表明其受到芳香烃受体信号通路中基因变异的显著影响。精确了解此类基因/环境相互作用在环境诱导的皮肤衰老中的作用，将有助于识别易感亚群，并为开发定制化甚至个性化的化妆品以对抗皮肤衰老提供科学依据。

四、将理论方法转化为皮肤科临床实践

紫外线辐射、吸烟和污染是已被证实可诱导皮肤老化的三个主要因素。由于尚不清楚UVA和UVB之间是否存在相互作用，因此我们建议选择一种能按类似于自然暴露的比例过滤这两种紫外线的光防护产品，尽管最佳比例仍有待确定。我们建议根据光皮肤类型和地理位置来调整光防护策略。

关于吸烟，我们建议避免吸烟并避开受香烟烟雾污染的环境。

关于污染，佩戴口罩、减少家庭油炸烹饪、使用空气过滤设备以及补充抗氧化剂等措施的益处尚未得到证实。为对抗皮肤老化，我们建议使用淋洗类产品以减少皮肤上的颗粒物沉积，并使用能改善皮肤屏障功能的外用产品，以减少污染物经皮肤渗透。每日进行光防护也至关重要，因为紫外线辐射可能会增强污染物颗粒对皮肤的有害影响。

关于可见光，我们建议肤色较深和易患黄褐斑的个体使用能阻挡蓝光的防护产品，以避免色素沉着过度病变。

关于红外辐射对皮肤老化的影响，目前它仍是一个研究较少的因素。我们建议使用外用抗氧化剂，这可能减少臭氧对皮肤的有害影响。然而，关于需要阻挡什么以及阻挡多少，目前仍存在许多未解之谜。

营养与皮肤老化仍然是一个有争议的话题。食用水果和蔬菜可能是维持均衡饮食和皮肤年轻最健康、最安全的方法。限制酒精摄入和保证充足睡眠也可能是有用的措施。

参考文献：

[1] Krutmann J, Bouloc A, Sore G, et al. The skin aging exposome[J]. Journal of Dermatological Science, 2017, 85(3): 152-161.